HOLISTIC-MED-ATTAR

Nowo zidentyfikowany zespół niedoboru kwasu pentadekanowego (C15:0) w pożywieniu.

Dr Stephanie Venn-Watson, epidemiolog weterynaryjny i czołowa ekspertka w dziedzinie badań nad C15. opublikowała ponad 60 recenzowanych artykułów i wykazała związek między niedoborem C15, insulinoopornością i chorobami przewlekłymi.

C15 to nasycony kwas tłuszczowy w pełnotłustych produktach spożywczych, w tym pełnotłustych produktach mlecznych, tłustych rybach i czerwonym mięsie. Dr Venn Watson wykazała w jaki sposób zmiany we współczesnej diecie oraz w wytycznych dietetycznych w kierunku diet niskotłuszczowych i wysokowęglowodanowych przyczyniły się do zespołu kruchości komórkowej, który prowadzi do niedoboru C15.

Dr Venn Watson omawia proces ferroptozy, który powoduje przeciążenie wątroby żelazem, co prowadzi do przewlekłej choroby i insulinooporności. Dowiemy się również jakich ilości C15 potrzebujemy, jak uniknąć niedoboru i jakie są najlepsze źródła dietetyczne C15 ( np.masło).

Okazuje się, , że insulinooporność nie pochodzi tylko z cukru i węglowodanów, ale również z niedoboru C15.

Czym jest ferroptoza?

Ferroptoza to nowo odkryta forma śmierci komórki spowodowana peroksydacją kruchych kwasów tłuszczowych w błonach komórkowych, która łączy się z żelazem, aby zwiększyć reaktywne formy tlenu i wyłączyć mitochondria. Ferroptoza została powiązana ze schorzeniami związanymi ze starzeniem się, w tym cukrzycą typu 2, chorobami układu krążenia i niealkoholową stłuszczeniową chorobą wątroby (NAFLD).

Kwas pentadekanowy (C15:0), tłuszcz nasycony o nieparzystym łańcuchu, jest niezbędnym kwasem tłuszczowym, którego głównymi rolami są stabilizacja błon komórkowych i naprawa funkcji mitochondriów. W ten sposób C15:0 odwraca podstawy ferroptozy. Zgodnie z proponowaną „hipotezą stabilności komórkowej” przedstawiono dowody pokazujące, że błony komórkowe optymalnie potrzebują >0,4% do 0,64% C15:0, aby wspierać długoterminowe zdrowie i długowieczność.

Przedstawiono patofizjologię nowo zidentyfikowanego zespołu niedoboru C15:0 w odżywianiu („Zespół kruchości komórkowej”), która pokazuje, w jaki sposób niedobory C15:0 (≤0,2% całkowitych krążących kwasów tłuszczowych) mogą zwiększać podatność na ferroptozę, zespół przeciążenia żelazem dysmetabolicznym, cukrzycę typu 2, choroby układu sercowo-naczyniowego i NAFLD (niealkoholowe stłuszczenie wątroby). Ponadto przedstawiono dowody na to, że suplementacja C15:0 może odwrócić opisany zespół niedoboru C15:0, w tym kluczowe elementy ferroptozy. Biorąc pod uwagę malejące spożycie C15:0 w diecie, zwłaszcza wśród młodszych pokoleń, konieczne są szeroko zakrojone badania w celu zrozumienia potencjalnego zasięgu zespołu kruchości komórkowej w różnych populacjach.

1. Wprowadzenie

Na podstawie teorii starzenia się rozrusznika błony komórkowej AJ Hulberta, długowieczność ssaków jest determinowana przez stabilność kwasów tłuszczowych w błonach komórkowych, które chronią przed peroksydacją lipidów i spowalniają pojawianie się chorób, które ostatecznie prowadzą do śmierci. Na poparcie tej teorii Hulbert wykazał, że błony komórkowe zawierające kwasy tłuszczowe o wyższym nasyceniu mają większą stabilność komórkową. Z kolei ta stabilność skutkowała obniżoną peroksydacją krążących lipidów i była związana z przedłużeniem życia gatunków ssaków. Istnieją dowody na to, że ten związek między stabilnością błony komórkowej a długością życia nie ogranicza się do różnic między gatunkami, ale również w obrębie gatunku, w tym ludzi.

Trochę ponad dekadę temu odkryto nową formę śmierci komórki, zwaną ferroptozą. Przed tym odkryciem znane były tylko trzy rodzaje śmierci komórki: apoptoza, martwica i autofagia. Ferroptoza obejmuje peroksydację lipidów kruchych wielonienasyconych kwasów tłuszczowych w błonach komórkowych, która łączy się z nieprawidłowym wewnątrzkomórkowym żelazem, aby wywołać masową produkcję reaktywnych form tlenu, co skutkuje unieruchomieniem mitochondriów i śmiercią komórki. Ferroptoza została powiązana z wieloma chorobami związanymi ze starzeniem się u ludzi, w tym cukrzycą typu 2, chorobami układu krążenia, NAFLD (niealkoholową stłuszczeniową chorobą wątroby) i chorobami neurodegeneracyjnymi. Pomimo ponad 10 000 opublikowanych recenzowanych artykułów na temat ferroptozy od czasu jej odkrycia w 2012 r., nie jest jasne, w jaki sposób ani dlaczego ferroptoza się pojawiła.

W niniejszym przeglądzie przedstawiono „hipotezę stabilności komórkowej”, która zakłada, że ​​C15:0, nieparzysty łańcuch nasyconych kwasów tłuszczowych, który niedawno odkryto jako niezbędny, jest integralną częścią stabilizacji i wzmacniania błon komórkowych. Ponadto, gdy stężenia C15:0 w błonach czerwonych krwinek są bliskie lub niższe niż 0,2% całkowitych kwasów tłuszczowych, skutkiem jest ferroptoza. W niniejszym artykule przedstawiono dowody patofizjologii ferroptozy, która zaczyna się od niedoborów odżywczych C15:0 i kończy się przyspieszoną chorobą metaboliczną, wątroby i układu krążenia. Ten nowy zespół niedoboru odżywczego C15:0 (nazywany „zespołem kruchości komórkowej”) jest formą przyspieszonego starzenia się komórek, która może wyjaśniać, dlaczego agresywne formy chorób związanych ze starzeniem się rosną wśród młodszych osób. Co ważne, niedobór ten można naprawić.

2. Znaczenie ferroptozy dla wzrastających chorób metabolicznych i pokrewnych

W ostatnich dekadach nastąpił alarmujący wzrost zachorowań na cukrzycę typu 2, choroby układu krążenia i określone rodzaje powiązanych nowotworów, zwłaszcza wśród osób młodych. Ponadto NAFLD pojawiło się w latach 80. XX wieku i obecnie dotyka jedną na trzy osoby na świecie, w tym jedno na dziesięcioro dzieci. Te przewlekłe schorzenia kardiometaboliczne i wątroby są ze sobą ściśle powiązane i nie ma jasnych wyjaśnień, dlaczego te schorzenia nasilają się jednocześnie i agresywnie. Jak opisano poniżej, ferroptoza jest wspólnym, podstawowym czynnikiem, który może wyjaśnić, przynajmniej częściowo, w jaki sposób cukrzyca typu 2, choroby układu krążenia i NAFLD stały się tak powiązane.

2.1. Główne cechy ferroptozy: peroksydacja lipidów i przeciążenie żelazem

Do wystąpienia ferroptozy potrzebne są dwa czynniki: kruche wielonienasycone kwasy tłuszczowe w błonach komórkowych, podatne na peroksydację lipidów, oraz nadmiar żelaza wewnątrzkomórkowego. Wielonienasycone kwasy tłuszczowe są szczególnie podatne na peroksydację lipidów, ponieważ te lipidy mają wiele wiązań podwójnych w swojej strukturze cząsteczkowej, które są łatwiej atakowane przez tlen. Peroksydacja lipidów sama w sobie jest głównym czynnikiem przyczyniającym się do licznych chorób związanych ze starzeniem się, w tym zespołu metabolicznego, NAFLD, chorób sercowo-naczyniowych i chorób neurodegeneracyjnych. Ponadto, zaburzony metabolizm żelaza i bezpośrednie uszkodzenie tkanek spowodowane przeciążeniem żelazem są coraz częściej uznawane za czynniki napędzające cukrzycę typu 2, NAFLD, choroby sercowo-naczyniowe i choroby neurodegeneracyjne. Jak opisano poniżej, gdy peroksydacja lipidów łączy się z nadmiarem żelaza, efektem jest ferroptoza, która ma szeroki zakres skutków przyczyniających się do wystąpienia i postępu chorób metabolicznych i pokrewnych.

Rycina 1. Opis śmierci komórek na skutek ferroptozy i jej wpływu na przyspieszenie NAFLD, cukrzycy typu 2 i chorób sercowo-naczyniowych.

2.2. Cukrzyca typu 2

Podczas gdy szacunkowo 6% światowej populacji ma obecnie cukrzycę typu 2, przewiduje się, że liczba ta wzrośnie do 10%, czyli 1,25 miliarda ludzi, do 2050 roku.

Jeszcze bardziej niepokojący jest przewidywany 673% wzrost liczby przypadków w ciągu najbliższych 40 lat wśród osób poniżej 20 roku życia. Cukrzyca typu 2 u dzieci jest szczególnie agresywna, a wskaźniki powikłań i śmiertelności przewyższają cukrzycę typu 1. Badania potwierdzają, że ferroptoza odgrywa rolę we wzrastającej częstości występowania cukrzycy typu 2, częściowo z powodu podwójnego uderzenia, które przyczynia się do wystąpienia i postępu choroby.

Po pierwsze, komórki trzustki są bardziej podatne na ferroptozę w porównaniu z innymi komórkami ze względu na naturalnie niższą produkcję kluczowego enzymu antyoksydacyjnego zwanego peroksydazą glutationową; z kolei ferroptoza komórek trzustki skutkuje niższym wydzielaniem insuliny.

Po drugie, ferroptoza w wątrobie, innym narządzie podatnym na peroksydację lipidów i przeciążenie żelazem, może powodować insulinooporność. Razem te efekty mogą upośledzać metabolizm glukozy i wspierać utrzymującą się hiperglikemię. Dobrze wiadomo, że osoby z cukrzycą typu 2 mają wyższe ryzyko chorób współistniejących, w tym chorób układu krążenia, nowotworów, chorób neurodegeneracyjnych i zaawansowanej NAFLD.

2.3. Niealkoholowa stłuszczeniowa choroba wątroby NAFLD

NAFLD to choroba obejmująca nadmierne odkładanie się tłuszczu w wątrobie (tj. stłuszczenie), które może prowadzić do stanu zapalnego, martwicy i marskości. To zaawansowane stadium NAFLD prowadzące do marskości wątroby nazywane jest niealkoholowym stłuszczeniowym zapaleniem wątroby (NASH).

Podczas gdy pierwsze 20 przypadków NAFLD i NASH zgłoszono w 1980 r., choroba ta szybko rozprzestrzeniła się na całym świecie i obecnie dotyka jedną na trzy osoby. NAFLD jest główną przyczyną raka wątrobowokomórkowego i wkrótce stanie się główną przyczyną przeszczepów wątroby. Oprócz cukrzycy typu 2 i raka wątrobowokomórkowego osoby z NAFLD mają również wyższe ryzyko wystąpienia chorób sercowo-naczyniowych i nowotworów innych niż wątroba. Ze względu na ścisłe powiązanie tego schorzenia wątroby z zespołem metabolicznym, terminologia NAFLD zmieniła się na stłuszczeniową chorobę wątroby związaną z dysfunkcją metaboliczną (MASLD) to stan, w którym tłuszcz gromadzi się w wątrobie.

Uważa się, że ferroptoza odgrywa ważną rolę w patofizjologii NAFLD, zwłaszcza w odniesieniu do progresji NAFLD do NASH. Ponieważ wątroba jest kluczowym narządem odpowiedzialnym za metabolizm lipidów i żelaza, błędne koło ferroptozy i uszkodzenia wątroby może stanowić epicentrum ferroptozy w całym ciele.

2.4. Choroby układu krążenia

Choroby układu krążenia nadal są główną przyczyną śmiertelności na świecie, a częstość występowania choroby wieńcowej serca wzrasta u osób dorosłych poniżej 45 roku życia w USA. Ferroptoza, spowodowana zarówno peroksydacją lipidów, jak i gromadzeniem się żelaza w ścianach naczyń, może powodować lub nasilać stan zapalny i miażdżycę związaną z utlenionym LDL. Ferroptoza została również powiązana z chorobą wieńcową serca, wieloma kardiomiopatiami i niewydolnością serca spowodowaną bezpośrednim uszkodzeniem tkanki serca. Wczesne badania na odpowiednich modelach zwierzęcych wykazały potencjał zapobiegania lub leczenia chorób układu krążenia poprzez ukierunkowanie ferroptozy.

2.5. Choroba neurodegeneracyjna

Częstotliwość występowania choroby Alzheimera i choroby Parkinsona wzrasta, głównie z powodu dłuższego życia większej liczby osób. Mózg zawiera znaczną ilość lipidów i jako taki jest podatny na peroksydację lipidów. Ponadto odkładanie się żelaza w mózgu, które zwiększa się wraz z wiekiem, może powodować zmiany histologiczne zgodne z chorobą Alzheimera. Peroksydacja lipidów i akumulacja żelaza z ferroptozy wzajemnie się napędzają, tworząc destrukcyjny cykl, który przyczynia się do wystąpienia i postępu chorób neurodegeneracyjnych. W związku z tym cząsteczki ukierunkowane na ferroptozę zostały zaproponowane jako potencjalne leki na choroby neurodegeneracyjne.

2.6. Podejścia terapeutyczne do ferroptozy2

Rozumiejąc, że ferroptoza obejmuje peroksydację lipidów, wewnątrzkomórkowe żelazo, uszkadzające reaktywne formy tlenu i upośledzone mitochondria, ma sens, że dotychczasowe podejścia terapeutyczne obejmowały przeciwutleniacze, chelatory żelaza i protektory mitochondriów. Jednym z najlepiej zbadanych sposobów odwrócenia ferroptozy jest zwiększenie ekspresji enzymu peroksydazy glutationowej 4 (GPX4), który przekształca szkodliwe nadtlenki lipidów w bezpieczniejsze alkohole. Badania te są jednak wczesne i ograniczone ze względu na duże poleganie na modelach gryzoni i słabe zrozumienie rzeczywistych czynników leżących u podstaw ferroptozy.

3. Niezbędność C15:0, dowody niedoborów żywieniowych i znaczenie dla chorób metabolicznych i pokrewnych

Chociaż ferroptoza może zwiększać ryzyko cukrzycy typu 2, chorób układu sercowo-naczyniowego i NAFLD, wyższe stężenia krążącego C15:0 (kwasu pentadekanowego) powiązano ze zmniejszonym ryzykiem tych chorób.

3.1. Dowód niezbędności C15

Niezbędny kwas tłuszczowy to składnik odżywczy wymagany przez nasze ciała do utrzymania zdrowia fizjologicznego. Ponieważ nasze ciała nie są w stanie samodzielnie wytwarzać wystarczającej ilości tych kwasów tłuszczowych, musimy regularnie dostarczać im odpowiednie ilości z naszej diety. Przed odkryciem C15:0 jako niezbędnego kwasu tłuszczowego znane były tylko dwa niezbędne kwasy tłuszczowe: kwas alfa-linolenowy (kwas tłuszczowy omega-3) i kwas linolowy (kwas tłuszczowy omega-6).

Dowody na to, że C15:0 jest niezbędnym kwasem tłuszczowym, obejmują:

1. Spożycie C15:0 w diecie bezpośrednio i niezawodnie koreluje ze stężeniem krążącego C15:0, co dowodzi, że C15:0 jest głównie egzogenny.
2. U osób z niskim stężeniem C15:0 stale występuje wyższe ryzyko rozwoju cukrzycy typu 2, chorób układu sercowo-naczyniowego oraz NAFLD lub NASH.
3. Suplementacja C15:0 skutecznie podnosi stężenie krążącego C15:0 i osłabia składniki cukrzycy typu 2, choroby układu sercowo-naczyniowego i NAFLD w odpowiednich modelach zwierzęcych i u ludzi.
4. C15:0 ma mechanizmy działania zależne od dawki, w stężeniach zgodnych z poziomami krążącego C15:0, które bezpośrednio oddziałują na cukrzycę typu 2, choroby układu sercowo-naczyniowego i NAFLD. Te mechanizmy działania C15:0 obejmują aktywację AMPK i PPARα/δ.

Łącznie te badania pokazują, że C15:0 spełnia kryteria niezbędnego kwasu tłuszczowego. Trwające i przyszłe badania będą nadal oceniać, jak dobrze C15:0 spełnia te kryteria.

3.2. Dowody niedoborów składników odżywczych C15:0

Jako niezbędny kwas tłuszczowy, powinny istnieć dowody na zespół niedoboru odżywczego C15:0 u osób z niskim stężeniem C15:0. Dobrze znanymi przykładami niedoborów witamin są witamina D i krzywica, a także witamina C i szkorbut. W tej sekcji przeanalizujemy (1) dowody na normalne stężenia C15:0, (2) dowody na niskie stężenia C15:0 związane z cukrzycą typu 2, chorobami układu krążenia i NAFLD oraz (3) czynniki powodujące niższe stężenia C15:0 w całej populacji w ciągu ostatnich 50 lat.

3.2.1. Normalne stężenia C15:0 u ludzi

C15:0 został wykluczony z wielu badań populacyjnych, w których raportowano normalne stężenia kwasów tłuszczowych. Jednak badania populacyjne od końca lat 90., w których uwzględniono pomiary C15:0, wiarygodnie raportują średnie stężenia C15:0 wynoszące około 0,2% całkowitych kwasów tłuszczowych. Jest to zadziwiająco spójne w przypadku różnych grup wiekowych, płci i lokalizacji geograficznej, a także w próbkach osocza, surowicy i błony erytrocytów.

Natomiast u osób na diecie bogatej w kwasy tłuszczowe nienasycone stężenia C15:0 wynosiły 0,17% .

Co ciekawe, jedno z najwcześniejszych sprawozdań dotyczących stężenia C15:0 w próbkach ludzkich pochodzi z 1962 r. i wykazało stężenia C15:0 w tkance tłuszczowej w zakresie od 0,4% do 2,8%, co jest znacznie wyższe niż w badaniach przeprowadzonych powyżej w latach 90. do 2020 r.

Wsparcie dla korzyści zdrowotnych wynikających z wyższych stężeń C15:0 u ludzi pochodzi z niedawnego badania, które wykazało, że osoby żyjące w strefie wysokiej długowieczności (tj. strefie niebieskiej) mają średnie stężenie C15:0 w osoczu wynoszące 0,64%, co jest znacznie wyższe niż u osób w strefach niskiej długowieczności (0,29%).

Podsumowując, badania te wykazują, że średni zakres krążącego C15:0 wśród zdrowych osób mieści się w przedziale od 0,16% do 0,64%, przy czym najwyższe poziomy odnotowano w jednej z pięciu populacji świata znajdujących się w Niebieskiej Strefie Długowieczności.

3.2.2. Związki między niższymi stężeniami C15:0 a zwiększonym ryzykiem cukrzycy typu 2, chorób sercowo-naczyniowych i NAFLD

Przez długi czas, ze względu na stosunkowo niskie stężenia C15:0 w porównaniu do innych kwasów tłuszczowych, C15:0 uważano za tłuszcz nieaktywny i nieistotny.

Obecnie wiadomo, że osoby o niższych stężeniach C15:0 mają większe ryzyko rozwoju lub występowania wielu przewlekłych schorzeń, w tym cukrzycy typu 2, chorób sercowo-naczyniowych i NAFLD.

Cukrzyca typu 2. Osoby z niższymi stężeniami krążącego C15:0 są bardziej narażone na rozwój cukrzycy typu 2 w czasie. W metaanalizie obejmującej 33 prospektywne badania kohortowe i 95 810 dorosłych, osoby z niższym stężeniem C15:0 miały wyższe ryzyko rozwoju cukrzycy typu 2. Druga metaanaliza obejmująca 16 prospektywnych badań w 12 krajach również wykazała, że ​​niższe stężenie C15:0 wiązało się z wyższym ryzykiem wystąpienia cukrzycy typu 2. W trzeciej metaanalizie obejmującej 19 prospektywnych badań, wyższe stężenie C15:0 miało ogólny efekt ochronny przed cukrzycą typu 2. Ponadto, 9-letnie badanie kontrolne obejmujące 334 dorosłych z przedcukrzycą wykazało, że każde 200 g zwiększonego dziennego spożycia tłuszczu mlecznego (przybliżony ekwiwalent 200 mg dziennego C15:0) zwiększało szanse na osiągnięcie normoglikemii o 69% w porównaniu z rozwojem cukrzycy typu 2. W bardziej obszernym badaniu, metaanaliza danych z 49 prospektywnych badań kohortowych wykazała, że ​​osoby z najwyższym tercylem krążącego C15:0 miały o 24% niższe ryzyko rozwoju cukrzycy typu 2 w porównaniu z osobami z najniższym tercylem C15:0.

Podobne powiązania między niższym stężeniem C15:0 a wyższym ryzykiem choroby odnotowano w przypadku schorzeń związanych z cukrzycą typu 2, w tym zespołu metabolicznego, kamieni nerkowych, mikroangiopatii siatkówki i pogorszenia funkcji poznawczych. Japońscy mężczyźni z zespołem metabolicznym mieli niższe stężenia fosfolipidów C15:0 w surowicy w porównaniu do zdrowych osób kontrolnych (0,15% w porównaniu do 0,17%). Badanie oceniające stężenia C15:0 u osób z kamieniami nerkowymi i bez nich wykazało, że na każdą jednostkę wzrostu stężenia C15:0 w surowicy ryzyko kamieni nerkowych zmniejszało się o 2%; ryzyko to zmniejszyło się jeszcze bardziej, do 5% na każdą jednostkę wzrostu C15:0, wśród osób z cukrzycą typu 2. W innym badaniu z udziałem 166 dorosłych z ryzykiem cukrzycy typu 2, wyższe stężenia C15:0 w surowicy przewidywały niższe ryzyko rozwoju mikroangiopatii siatkówki (stężenia C15:0 w przypadkach = 0,26%, zdrowe kontrole = 0,28%). Ponadto, wśród dorosłych z cukrzycą typu 2, osoby z wyższym stężeniem C15:0 w osoczu miały lepsze funkcje poznawcze, co obejmowało wyższe całkowite wyniki Mini-Mental State Examination (MMSE) i wyniki opóźnionego przypominania MMSE, a także lepsze całkowite wyniki Montreal Cognitive Assessment (MoCA) i MoCA w zakresie zdolności wzrokowo-przestrzennych.

Choroby układu krążenia. Liczne badania wielokrotnie wykazały, że osoby z niższymi stężeniami C15:0 mają wyższe ryzyko rozwoju chorób układu krążenia i pokrewnych schorzeń. W metaanalizie obejmującej 18 badań kohortowych niższe stężenie krążącego C15:0 wiązało się z wyższym ryzykiem chorób układu krążenia. Ponadto w tym badaniu istniała liniowa korelacja między wyższymi stężeniami estrów cholesterolu C15:0 w surowicy a niższym ryzykiem chorób układu krążenia, przy czym efekty ochronne zaczynały się od około 0,2% i zyskiwały korzyści ochronne przy najwyższych pomiarach 0,55%. W oddzielnym badaniu wśród osób w wieku od 45 do 75 lat niższe stężenia tkanki tłuszczowej C15:0 (0,37%) wiązały się z wyższym ryzykiem pierwszego zawału mięśnia sercowego w porównaniu ze zdrowymi osobami kontrolnymi (0,41%). Wynik ten powtórzono w prospektywnym badaniu typu „przypadek–kontrola” z udziałem 234 uczestników, w którym u osób, u których wystąpił pierwszy zawał mięśnia sercowego, stwierdzono niższe stężenia fosfolipidów C15:0 w surowicy w porównaniu ze zdrowymi osobami kontrolnymi (odpowiednio 0,21% i 0,22%).

Ponadto badanie powyżej wykazało, że łączne stężenia fosfolipidów C15:0 + C17:0 w surowicy były odwrotnie skorelowane z triglicerydami, cholesterolem, insuliną, leptyną i PAI-1. Wynik ten jest zgodny z dużym prospektywnym badaniem kohortowym, które obejmowało 15 919 dorosłych i wykazało, że fosfolipid C15:0 w osoczu był negatywnie skorelowany z całkowitym cholesterolem i trójglicerydami. W starszej populacji obejmującej 2140 osób o średnim wieku 77 lat, które były obserwowane przez medianę 9,7 roku, osoby z niższymi stężeniami C15:0 w surowicy były bardziej narażone na rozwój niewydolności serca. Korelacje między wyższymi stężeniami krążącego C15:0 i niższym ryzykiem niewydolności serca powtórzono w metaanalizie obejmującej 13 prospektywnych badań kohortowych z 7680 przypadkami chorób sercowo-naczyniowych.

Powiązany efekt ochronny C15:0 na serce rozciąga się na niemowlęta; wykorzystując niekierowaną metabolomikę płynu owodniowego matki w celu zidentyfikowania cząsteczek związanych z ciężkością wrodzonej wady serca, matki z wyższymi stężeniami C15:0 rzadziej rodziły dzieci z umiarkowaną (w porównaniu z łagodną) wrodzoną wadą serca.

NAFLD. Podobnie jak w przypadku cukrzycy typu 2 i chorób sercowo-naczyniowych, niższe stężenia krążącego C15:0 korelują ze zwiększonym ryzykiem NAFLD. Stężenia C15:0 w erytrocytach korelują dodatnio z C15:0 w wątrobie, a duże prospektywne badanie kohortowe z udziałem 15 919 dorosłych wykazało, że stężenia fosfolipidów osocza C15:0 korelują odwrotnie z enzymami wątrobowymi ALT, AST i GGT. Oprócz enzymów wątrobowych, dorośli z niższymi stężeniami wolnych kwasów tłuszczowych C15:0 w osoczu mają wyższy poziom tłuszczu wątrobowego i wyższy poziom glukozy; badanie to wykazało również, że zdrowi kontrolni spożywali więcej całkowitych produktów mlecznych (średnio 4,4 porcji dziennie) i masła (średnio 1,9 porcji dziennie) w porównaniu z osobami z NAFLD, które spożywały odpowiednio 2,8 i 0,8 porcji całkowitych produktów mlecznych i masła dziennie. Podobnie, wśród 237 dzieci w wieku od 8 do 17 lat wyższe stężenia C15:0 w osoczu przewidywały mniejsze otłuszczenie wątroby, podobnie jak codzienne spożywanie większej ilości tłuszczu mlecznego. Badania te pokazują, że niskie stężenie krążącego C15:0 jest związane z wyższym poziomem enzymów wątrobowych i NAFLD.

Kulminacja badań w tej sekcji pokazuje, że niższy krążący C15:0 jest skorelowany ze zwiększonym ryzykiem cukrzycy typu 2, chorób sercowo-naczyniowych i NAFLD u dzieci i dorosłych.

Co zaskakujące, wydaje się, że istnieje niewielka tolerancja nawet na niewielkie spadki około lub poniżej 0,2% stężeń C15:0, które były wielokrotnie wiązane z wyższym ryzykiem różnych chorób przewlekłych. Jak wspomniano poniżej, ten wzór jest również widoczny w najwcześniejszych okresach naszego rozwoju.

3.2.3. Znaczenie normalnych stężeń C15:0 dla wspierania zdrowej ciąży i wczesnego rozwoju dziecka

Jako niezbędny kwas tłuszczowy, powinny istnieć dowody na to, że C15:0 jest ważnym składnikiem odżywczym nie tylko dla wsparcia zdrowia dzieci i dorosłych, ale także niemowląt. Pierwszym dowodem na rolę C15:0 w ochronie zdrowia niemowląt jest obecność C15:0 w siarze ludzkiej i mleku. Zawartość C15:0 w siarze ludzkiej waha się od 0,04% do 0,58% całkowitych kwasów tłuszczowych, przy czym najniższe stężenia odnotowano u kobiet z Polski, a najwyższe u kobiet w Australii. Jeszcze wyższe stężenia C15:0, wahające się od 0,61% do 0,89%, odnotowano w siarze kobiet w Słowenii. Podobnie, wśród szerokiej gamy produktów mięsnych pochodzenia zwierzęcego wymienionych w Centralnej bazie danych FoodData Departamentu Rolnictwa Stanów Zjednoczonych, australijska jagnięcina i australijska wołowina karmiona trawą to dwa rodzaje mięsa o najwyższej zawartości C15:0, odpowiednio 0,47% i 0,36% C15:0. Potrzeba więcej badań, aby lepiej zrozumieć, w jaki sposób diety regionalne i kulturowe wpływają na spożycie C15:0 w diecie i wynikające z tego stężenia C15:0 w krążeniu, a także w siarze i mleku matek.

Poza siarą, zawartość C15:0 w mleku ludzkim waha się od 0,12% do 0,39% całkowitych kwasów tłuszczowych, przy czym najniższe stężenia odnotowano u kobiet z Chin, a najwyższe u kobiet w Australii. Zgodnie z tymi zakresami, mleko ludzkie pochodzące od kobiet z Tajwanu utrzymywało średnie stężenia C15:0 na poziomie około 0,2% przez 297 dni laktacji. Wyniki te są zgodne z kulturami, które piją mniej mleka zwierzęcego (Chiny i Tajwan) w porównaniu z tymi, które spożywają produkty mleczne, w tym tłuszcz mleczny od krów i bydła karmionych trawą. Podobnie, inne badanie wykazało, że średnia zawartość C15:0 w mleku ludzkim wynosiła 0,38%, podczas gdy mleko modyfikowane zawierało tylko 0,004% C15:0. Biorąc pod uwagę te wyniki, autorzy tego badania sugerują, że mleko modyfikowane może wymagać uzupełnienia o C15:0, aby lepiej dopasować je do mleka ludzkiego.

Równolegle do szeroko zakrojonych badań łączących niskie stężenia krążącego C15:0 z gorszym stanem zdrowia u dorosłych, niskie stężenie C15:0 było również związane z ciążami o wyższym ryzyku, gorszym rozwojem niemowląt i gorszymi funkcjami poznawczymi u dzieci. Konkretnie, kobiety z niższymi średnimi stężeniami fosfolipidów C15:0 w osoczu w tygodniach ciąży 10–14 (przypadki 0,23% w porównaniu z grupą kontrolną 0,24%) i w tygodniach ciąży 15–26 (przypadki 0,24% w porównaniu z grupą kontrolną 0,25%) były bardziej narażone na rozwój cukrzycy ciążowej w porównaniu ze zdrowymi kobietami kontrolnymi w ciąży.

Poza ciążami, 18 par matka–dziecko było prospektywnie obserwowanych przez pierwsze 6 miesięcy wyłącznego karmienia piersią, a kwasy tłuszczowe były mierzone w mleku matek, wraz z dziennym spożyciem przez niemowlęta. Badanie to wykazało, że niższe dzienne spożycie C15:0 przez niemowlęta było skorelowane z mniejszym obwodem głowy, mniejszą zdrową masą ciała i mniejszym zdrowym BMI.

Inne prospektywne badanie, w którym uczestniczyło 1200 par matka-dziecko przez 6 lat, wykazało, że matki, które karmiły wyłącznie piersią przez 6 miesięcy i miały wyższe stężenia C15:0 w błonach erytrocytów i siarze, miały dzieci, które w wieku 3 lat wykazywały wyższy rozwój językowy i ogólnie lepsze zdolności poznawcze, a także lepsze wyniki werbalnego IQ w wieku od 5 do 6 lat.

Podsumowując, powyższe badania potwierdzają, że niewielkie zmiany w krążącym C15:0 są powiązane ze znaczącymi i klinicznie istotnymi skutkami dla naszego zdrowia metabolicznego, sercowo-naczyniowego i wątroby jako dorosłych, a także dla naszego wzrostu i rozwoju jako dzieci i niemowląt. Określenie optymalnych diet w celu podniesienia i utrzymania stężeń C15:0, co może obejmować naśladowanie diet osób żyjących w strefie wysokiej długowieczności na Sardynii, które mają najwyższe stężenia krążącego C15:0 (0,64% całkowitych kwasów tłuszczowych), będzie ważne, aby pomóc osobom w dokonywaniu najlepszych wyborów żywieniowych w celu wsparcia ich długoterminowego zdrowia. Co ciekawe, dieta Sardyńczyków jest w dużej mierze oparta na produktach mlecznych, przy czym do 26% ich diety stanowią produkty mleczne, głównie z lokalnego mleka owiec i kóz karmionych trawą górską, które mają stosunkowo wysoką zawartość C15:0.

W następnej sekcji omówione zostaną czynniki wpływające na spadek spożycia C15:0 w diecie na przestrzeni ostatniego półwiecza, co doprowadziło do spadku krążącego C15:0 i zbiegu podatności na cukrzycę typu 2, choroby układu sercowo-naczyniowego i NAFLD.

3.2.4. Czynniki wpływające na spadek stężeń C15:0

Badanie prospektywne obejmujące 722 osoby dorosłe przez 13 lat wykazało znaczący spadek średnich stężeń fosfolipidów C15:0 w osoczu; konkretnie średnie poziomy C15:0 w populacji wynosiły 0,23% w latach 1993–1997, 0,21% w latach 1998–2000 i 0,20% w latach 2004–2011]. Istnieją co najmniej trzy główne czynniki spadku C15:0:

(1) niższe spożycie pokarmów zawierających C15:0,

(2) niższa zawartość C15:0 w pokarmach z powodu zmiany środowiska i praktyk oraz

(3) naturalne spadki stężeń krążącego C15:0, które występują wraz z wiekiem.

Niższe spożycie pełnotłustego mleka krowiego. Biorąc pod uwagę, że krążący C15:0 jest od dawna niezawodnie i rutynowo stosowany jako biomarker spożycia tłuszczu mlecznego, dobrze wiadomo, że tłuszcz mleczny jest podstawowym źródłem C15:0 w diecie, szczególnie w krajach zachodnich. Na przykład spożywanie większej ilości masła, pełnotłustych produktów mlecznych i pełnotłustego mleka koreluje dodatnio z wyższymi stężeniami fosfolipidów C15:0 w osoczu.

W badaniu kohortowym obejmującym ponad 2000 kobiet w ciąży, te, które jadły więcej sera, miały wyższe stężenia erytrocytów, erytrocytów pępowinowych i siary C15:0. Z kolei kobiety, które jadły więcej produktów mlecznych o obniżonej zawartości tłuszczu, miały niższe stężenia erytrocytów i siary C15:0. Badania te pokazują, że pełnotłuste produkty mleczne (w przeciwieństwie do produktów o obniżonej zawartości tłuszczu) są niezbędne do znaczącego zwiększenia poziomu krążącego C15:0.

W 1977 roku Kongres USA wydał zalecenia dietetyczne dla wszystkich Amerykanów, w których położono nacisk na konieczność ograniczenia spożycia wszystkich nasyconych kwasów tłuszczowych, zwłaszcza poprzez unikanie pełnego tłuszczu mlecznego, w tym masła i pełnotłustego mleka. Zalecenia te są nadal uwzględniane w obecnych wytycznych dietetycznych USDA, American Diabetes Association, American Academy of Pediatrics, American Heart Association i Światowej Organizacji Zdrowia.

Bezpośrednim skutkiem tych zaleceń był gwałtowny spadek spożycia pełnotłustego mleka w całej populacji. Raport USDA z 2022 r. zatytułowany „Spożycie płynnego mleka nadal spada, co jest trudne do odwrócenia” ujawnił, że ilość dziennego spożycia mleka krowiego (w tym odtłuszczonego, o niskiej zawartości tłuszczu i pełnotłustego) przez przeciętnego dorosłego w USA spadła z dwóch filiżanek w latach 50. do jednej filiżanki w latach 70. i do pół filiżanki do 2019 r. Spożycie mleka spadło najszybciej w latach 2010. w porównaniu z poprzednimi sześcioma dekadami. Przyjmując około 100 mg C15:0 na filiżankę pełnego mleka, te trendy w spożyciu mleka przekładają się na spadek z 200 mg do 50 mg C15:0 dziennie w ciągu ostatnich 70 lat. Na podstawie danych farmakokinetycznych, zgodnie z którymi każde 100 mg przyjętego C15:0 powoduje wzrost krążącego C15:0 o około 10 µM, poziom krążącego C15:0 zmniejszy się z 20 µM do 5 µM (przybliżony spadek z 0,2% do 0,05% całkowitych kwasów tłuszczowych).

Spadek spożycia mleka krowiego był jeszcze bardziej drastyczny wśród niemowląt. Podczas gdy prawie 100% niemowląt otrzymywało mleko krowie w ciągu pierwszego roku życia na początku lat 70., tylko 10% niemowląt poniżej 1 roku życia piło mleko krowie w 1998 roku. Z każdym nowym pokoleniem unikanie wszelkiego mleka krowiego dramatycznie wzrastało, ponieważ ludzie wybierali mleka roślinne zamiast mleka krowiego. Co godne uwagi, mleka roślinne zawierają znikome ilości C15:0. Ze względu na spadający popyt na mleko krowie szacuje się, że do 2030 roku liczba krów w USA zmniejszy się o 50%.

Stężenia C15:0 u osób łatwo reagują na zmiany w diecie C15:0; 19 dni po przejściu z diety bogatej w kwasy tłuszczowe nasycone (18% całkowitej energii) na dietę bogatą w wielonienasycone kwasy tłuszczowe, stężenia fosfolipidów C15:0 w osoczu zdrowych dorosłych istotnie spadły, z 0,35% do 0,27%, a stężenia C15:0 w błonie erytrocytów spadły z 0,51% do 0,38%. Podobnie, gdy zdrowi nastolatkowie spożywali ≥4 porcje produktów mlecznych dziennie, stężenia C15:0 w ich erytrocytach wzrastały w ciągu 12 miesięcy. Łącznie badania te pokazują, że spożycie tłuszczu mlecznego w całej populacji gwałtownie spada, a spadki te będą trudne do odwrócenia. Z kolei obniżone spożycie tłuszczu mlecznego obniża poziom krążącego C15:0, co stwarza warunki dla niedoborów odżywczych C15:0 w całej populacji. Oprócz zmniejszenia spożycia produktów mlecznych w diecie, poziom C15:0 może spadać z powodu zmian w zawartości C15:0 w tłuszczu mlecznym.

Niższa zawartość C15:0 w pełnotłustym mleku krowim. Oprócz spadku spożycia tłuszczu mlecznego w całej populacji, różnice w rasie krów, sezonie dojenia i rodzaju paszy mogą znacząco wpływać na ilość C15:0 w pełnym tłuszczu mlecznym. Tak więc nawet wśród osób jedzących lub pijących produkty z pełnym tłuszczem mlecznym, zawartość C15:0 może być niższa niż oczekiwano. Na przykład istnieje dodatnia liniowa zależność między procentem trawy (w porównaniu z kiszonką kukurydzianą) podawanej krowom a zawartością C15:0 w ich mleku; krowy karmione 0%, 30%, 60% i 100% świeżej trawy (i odwrotnie, 100%, 70%, 40% i 0% kiszonki kukurydzianej) miały tłuszcz mleczny zawierający odpowiednio 0,77%, 0,99%, 1,1% i 1,3% C15:0. Przekłada się to na prawie dwukrotną różnicę w spożyciu C15:0 w diecie, nawet z pełnego tłuszczu mlecznego, w zależności od tego, czym karmione są krowy. Nawet wśród krów jedzących świeżą trawę występują różnice w zawartości tłuszczu mlecznego C15:0 w zależności od pory roku i rodzaju karmionej trawy. Na przykład zawartość tłuszczu mlecznego C15:0 u krów pasących się wiosną wynosiła 1,21% całkowitych kwasów tłuszczowych, podczas gdy te same pasące się krowy produkowały mleko z 0,96% C15:0 zimą. Ponadto krowy pasące się na pastwiskach Trifolium alpinum mają więcej C15:0 w tłuszczu mlecznym niż krowy pasące się na Festuca nigrescens . Biorąc pod uwagę te różnice, istnieje potrzeba oceny, w jaki sposób zmiany w rasie krów, paszy i porze roku, które bezpośrednio wpływają na zawartość tłuszczu mlecznego C15:0, mogą przyczyniać się do (lub mogą pomóc rozwiązać problem) niższych stężeń krążącego C15:0 u ludzi. Podczas gdy tłuszcz mleczny jest głównym źródłem C15:0 w diecie w krajach zachodnich, prawdopodobnym głównym źródłem C15:0 w wielu krajach wschodnich są ryby.

Niższe spożycie ryb. Podczas gdy malejące spożycie tłuszczu mleka krowiego może wyjaśniać zmniejszające się stężenia krążącego C15:0 w krajach zachodnich, podobne zjawisko zmniejszania się poziomów C15:0 może występować w krajach wyspiarskich i wschodnich z powodu zmieniających się nawyków związanych z dietą rybną. Jak widać w Tabeli 1 , zawartość C15:0 znacznie różni się w zależności od gatunku ryby, przy czym cefal i sum mają zawartość C15:0 podobną do zawartości tłuszczu mlecznego (około 1%).

W związku z tym zmiany rodzaju lub ilości spożywanych ryb mogą wpływać na stężenie krążącego C15:0.

Tabela 1. Zawartość C15:0 w różnych gatunkach ryb 1 .

 Dane pobrano z publikacji Abouel-Yazeed, 2013

Badanie kohortowe longitudinalne mierzyło zmiany w diecie od 1991 do 2009 roku w dwóch grupach w Chinach: tych, którzy stosowali tradycyjny południowy wzór diety i tych, którzy stosowali nowoczesny wzór diety o wysokiej zawartości pszenicy.

Spośród osób stosujących tradycyjny południowy wzór diety, odsetek osób, które regularnie jadły ryby lub owoce morza, wzrósł z 34% do 43% w ciągu 18-letniego okresu badania; grupa ta nie piła mleka pochodzenia zwierzęcego. Natomiast wśród osób stosujących nowoczesny wzór diety o wysokiej zawartości pszenicy, odsetek osób, które regularnie jadły ryby lub owoce morza, spadł z 44% w 1991 roku do 24% w 2009 roku. Podczas gdy grupa stosująca nowoczesną dietę o wysokiej zawartości pszenicy obejmowała osoby pijące mleko pochodzenia zwierzęcego, odsetek ten spadł z 64% do 49%. W ciągu 18-letniego okresu badania popularność nowoczesnego wzoru diety o wysokiej zawartości pszenicy wzrosła, co potwierdza, że ​​większa liczba populacji w Chinach spożywa mniej ryb i owoców morza. Konieczne są dalsze badania, aby ocenić, czy zmiany te, biorąc pod uwagę spożycie produktów mlecznych, wpłynęły negatywnie na poziom krążącego C15:0 w czasie.

Być może ważniejsze są globalne zmiany w rybach, które mogą obniżyć zawartość C15:0. Oceniając rozmiary ciała ryb w latach 1960–2020, Martins i in. stwierdzili, że średnie rozmiary ciała ryb zmniejszają się. Oczekuje się, że ten ruch w kierunku mniejszych ryb w oceanach, który może być spowodowany połączeniem nadmiernych połowów i cieplejszej wody, spowoduje, że ryby będą zawierały mniej tłuszczu, w tym C15:0. Ten punkt jest dodatkowo wzmacniany przez niższe stężenia krążącego C15:0, które zaobserwowano u delfinów karmionych rybami o niższej zawartości tłuszczu, co zostanie omówione w rozdziale 4. Oprócz spadku spożycia żywności zawierającej C15:0 w całej populacji i wpływu zmieniających się praktyk i środowisk na zawartość C15:0 w tłuszczu mlecznym i rybach, istnieje trzeci czynnik przyczyniający się do niskich poziomów C15:0 u ludzi: starzenie się.

Więcej starszych populacji. Starzejące się populacje rosną na całym świecie, a krążące stężenia C15:0 naturalnie spadają wraz z wiekiem. Wcześniej wspomniane badanie na Sardynii porównało profile kwasów tłuszczowych w osoczu u (1) osób w wieku od 65 do 70 lat żyjących w strefie wysokiej długowieczności (HLZ); (2) osób > 80 lat żyjących w strefie HLZ; i (3) osób w wieku > 80 lat żyjących w strefie niskiej długowieczności (LLZ) [ 58 ]. Badanie to wykazało, że osoby w wieku od 65 do 70 lat mieszkające w strefie HLZ miały najwyższe poziomy C15:0 (0,64% całkowitych kwasów tłuszczowych), następnie osoby w wieku 80 lat i starsze w strefie HLZ (0,42%) i na końcu osoby w wieku 80 lat i starsze w strefie LLZ (0,29%). Badanie to potwierdza, że ​​stężenia C15:0 naturalnie spadają wraz z wiekiem i, jak wspomniano wcześniej, że osoby żyjące w HLZ mają znacznie wyższe stężenia krążącego C15:0 w porównaniu do „normalnych” stężeń C15:0 zgłaszanych w innych badaniach populacyjnych udostępnionych w rozdziale 3.2.1 (około 0,2%). Oddzielne badanie oceniało przyczyny pogorszenia się zdrowia oczu wraz z wiekiem, w szczególności zmniejszającą się integralność warstwy rogowej. Porównując zawartość kwasów tłuszczowych w warstwie rogowej 110 osób powyżej 60 roku życia ze 110 młodymi i zdrowymi uczestnikami (w wieku od 10 do 40 lat), stężenie C15:0 spadało wraz z wiekiem. Biorąc pod uwagę te badania, należy zrozumieć, dlaczego stężenie C15:0 spada wraz z wiekiem i w jaki sposób spadające poziomy C15:0 mogą przyspieszać starzenie się wraz z wiekiem.

Podsumowując, w tej sekcji przedstawiono dowody potwierdzające następujące tezy:

(1) C15:0 to niezbędny kwas tłuszczowy, którego odpowiednie stężenia są niezbędne do utrzymania podstawowego stanu zdrowia fizjologicznego;

(2) niskie stężenia krążącego C15:0 (około lub poniżej 0,2% całkowitej ilości kwasów tłuszczowych) są związane ze zwiększoną podatnością na cukrzycę typu 2, choroby układu sercowo-naczyniowego i NAFLD; oraz

(3) główne czynniki obserwowanych niższych poziomów C15:0 w całej populacji obejmują niższe spożycie tłuszczu mlecznego, wahania poziomu C15:0 w tłuszczu mlecznym i rybach spowodowane czynnikami przemysłowymi i środowiskowymi oraz naturalny spadek poziomu C15:0 wraz z wiekiem.

Podczas gdy badania epidemiologiczne pomagają określić prawidłowe lub nieprawidłowe poziomy krążącego C15:0, które są powiązane z ryzykiem rozwoju cukrzycy typu 2, chorób sercowo-naczyniowych i NAFLD, nie dowodzą one związku przyczynowo-skutkowego.

Co zaskakujące, populacja delfinów butlonosych pomogła wyjaśnić patofizjologię chorób metabolicznych, sercowo-naczyniowych i wątroby wywołanych niedoborem składników odżywczych C15:0. Z kolei ten mechanizm patofizjologiczny przybliża nas do głównego argumentu hipotezy stabilności komórkowej: że niedobory C15:0 powodują ferroptozę i przyspieszają pojawianie się chorób związanych ze starzeniem się.

cd. w następnym artykule:

Zespół niedoboru składników odżywczych C15 u delfinów (podobieństwa między delfinami i ludźmi)

https://doi.org/10.3390/metabo14070355

https://www.theprimal.com/lab/new-cause-of-insulin-resistance-c15-deficiency

Wszystkie informacje w zamieszczanych artykułach służą wyłącznie celom edukacyjnym i nie są poradą medyczną. Zawsze skonsultuj się z odpowiednim specjalistą przed podejmowaniem jakichkolwiek decyzji dotyczących zdrowia. Autorzy nie ponoszą odpowiedzialności za jakiekolwiek informacje i działalności związane z zamieszczonymi linkami.

Rodo

Polityka prywatności

Regulamin strony